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AhR(芳香族炭化水素受容体)
(化学物質過敏症にも影響が大きい)

AhRとは

AhRとは何か、まずは単純化した説明を

 AhRとは、本来は人間を健康な状態に保つ人体のレセプターで、遺伝子と結合する部分がある他、働き方に個人差が大きいのが特徴です。
 AhR(芳香族炭化水素受容体)には、PAH(多環芳香族炭化水素)に結合する部分もあるため、化学物質過敏症の傾向が強い人ほど、このレセプターの活性が強いと考えられます。
 AhRは、細胞の成長・分化、恒常性や生活リズム、薬物代謝に関係するため、働きが乱されると、体調不良になります。
 AhRの働きを変化させる性質を利用して、微量で治療効果を示す薬や香り(アロマ)を利用した芳香療法もあります。

AhRは、bHLH-PASファミリーに属する転写因子

 AhR(芳香族炭化水素受容体:Aryl Hydrocarbon Receptor)とは、bHLH-PAS(Basic Helix-Loop-Helix−Per-Arnt-Sim)ファミリーに属する転写因子です。
 AhRは、bHLH-PASファミリーの中でも、発見が最も古い分子で、ほとんどの細胞・組織に発現が見られます。
 AhRは、リガンド(特定の受容体に、特異的に結合する物質のこと)の結合により種々の遺伝子の転写活性化を引き起こします。

AhRの構造

AhRの領域(ドメイン)構造

 AhRのアミノ基末端側にはbHLH領域が存在し、塩基性でDNAとの結合に関与している領域と、二量体の形成に関与するHLH領域に分けられます。
 200-350アミノ酸残基にまたがっている2つのPAS領域(PAS-A、PAS-B)は、AhRの輸送体として働くARNTに加えて、概日リズムの調節に関与するPeriod(Per)と、中枢神経系の発達に重要なSingle Minded(Sim)の構造と相同性を有します。
 AhRのカルボキシル基側領域は、転写活性化において重要です。

AhRの機能

 AhRは、ほとんど全ての組織で発現が見られ、肺や肝臓に発現が高く、肝臓の発達や血管形成などにも関係しています。
 AhRは、リガンドが結合していない状態では不活性です。
 AhRは、分子シャペロン(Hsp90、p23、XAP2)と会合した状態で細胞質に優位に存在し、リガンドと結合可能な立体配座(コンフォメーション)に保たれています。
 AhRの活性を抑制するタンパク質は、AhRR(AhR抑制因子)で、ARNT(AhR Nuclear Translocator)に結合すると、AhRと競合します。

AhRの転写活性化経路

 AhRは、核内では、ARNTと、AhR/ARNT複合体を形成し、DNA上のXRE(異物応答配列)に結合することで、転写活性化を引き起こします。
 AhR/ARNT複合体が、DNA上のXRE(異物応答配列)に結合し、ヒストンアセチル化酵素であるCBP/p300などのコアクチベータがリクルートされることで、RNAポリメラーゼIIのプロモーター領域への結合が促進され、mRNAの合成反応に関与していきます。

AhRを攪乱するPAH

 AhR(芳香族炭化水素受容体)に、PAH(多環芳香族炭化水素)が、リガンドとして結合すると、分子シャペロン(Hsp90、p23、XAP2)が解離し、核内へ移行します。

AhRは薬物代謝酵素(解毒酵素)の誘導に関与し、異物を代謝

 AhRが調節する薬物代謝酵素には、CYP(シトクロムP450)に属するものや、それ以外のものもあります。
 R-H(基質) + O2 + NAD(P)H + H+ →(CYP)→ R-OH(代謝された基質) + H2O + NAD(P)+

CYP(シトクロムP450)

CYP1A1(染色体:15、位置:75011883〜75017877)

CYP1A2(染色体:15、位置:75041184〜75048941)

CYP1B1(染色体:2、位置:38294746〜38303323)

CYP2E1(染色体:10、位置:135340867〜135352620)

AhRの異常な機能亢進がPAHで引き起こされて出る症状

 PAHは、AhRを媒介した代謝によって毒性を発現します。そのメカニズムや毒性の種類は、完全には解明されていません。
 PAHのリスクアセスメントを考えることを前提に、終点として必要になるであろうAhRを媒介した毒性の種類、役割や構造等のAhRの基礎的な情報について考えていく必要があります。
 AhRは健康に大きな影響を与えますが、完全には解明されていない現状で、これから解明されていく研究分野です。
 DS元気を活用してください。

AhRの分子構造

AhRはタンパク質の塊で、機能から3つの構造に分類

  1. DNAと結合する部分
  2. リガンドやARNTと結合する部分:PAS領域
  3. AHREと結合する部分
 AhRの機能を考える場合には、個々の影響が複合されるため、AhR全体で考える必要があります。
 AhRは、少なくとも26の遺伝子と反応することが確認されています。

遺伝子の役割

  1. 成長を調節するタンパク質の生成
  2. 薬物代謝酵素の生成

AhRを持つ組織

 AhRは、人間の通常の組織や細胞の中に存在して、重要な役割を果たしています。
 AhRは、骨髄では、造血前駆細胞に特異的に発現しています。

AhRが媒介する健康への影響

 AhRが媒介する健康への影響は、完全には解明されていません。
 健康状態におけるAhRの役割やそのメカニズム、内在性のリガンドがあるのかどうかなど、基礎的な部分が未解明です。

特定のリガンドを投与(administrate)した結果から分類したAhRの役割

  1. 細胞の成長、分化
  2. 恒常性、24時間周期のリズム
  3. 薬物代謝酵素の生成

細胞の成長、分化

 細胞の成長や分化を誘発するタンパク質の生産を司るいくつかの遺伝子は、AhRがアゴニストです。
 これらのタンパク質の例としては、プラスミノゲン活性因子抑制をするもの、上皮成長因子、インターロイキン1β、トランスフォーミング増殖因子(transforming growth factor)α、β2などです。
 リガンドが外界から摂取されるとAhRと結合してしまうため、これらタンパク質の生産のバランスが崩れます。

恒常性、24時間周期のリズム

 恒常性や24時間周期のリズムを調節するタンパク質の合成を司る遺伝子もAhRのアゴニストです。
 これらの機能が異常でも、その機能特有な健康への悪影響を示す症状がないため、この機能のリスク評価は難しいです。
 24時間周期のリズムを制御するPeriod 2というタンパク質には、細胞のガン化を抑制する作用がありますから、24時間周期のリズムの乱れも、発ガン機構の一部になっています。
 AhRの恒常性、24時間周期のリズムを無視することはできません。
 細胞の成長、分化、恒常性、24時間周期のリズムは、細胞の増殖を調節するという点で、促進過程の重要な位置を占めています。

AhRとリガンドの結合過程とPAHによる細胞への影響

PAHにはAhR、ARNT、AHREとの結合を抑制する働きがあります

 リガンドとARNTとAhRで複合体が形成されます。
 PAHは、AhRと結合し、PAHに多型性がある場合には、AhRの感受性にも悪影響を与えます。リン酸化で結合します。
 複合体が核内に取りこまれると、AhRとリガンドのバランスが崩れ、健康に悪影響を及ぼします。
 AhRが核内に取りこまれると、細胞内のAhR数は減少します。
 受容体はリガンドと分離し、リサイクルされます。一部は複合体のまま、分解されます。
 リガンド数が多すぎると、AhRの減少速度が合成速度以上になり、細胞内のAhR数が減少します。この状態は、発現低下と呼ばれ、PAHのような生体異物に暴露されると、細胞内が異常な状態になります。

AhRと結合するPAHの発ガン作用

 PAHは、癌原遺伝子を誘導します。
 PAHを媒介することで、上皮成長因子受容体が発現低下し、発ガン作用のメカニズムが働きやすくなります。
 発癌性の研究は、発動因子が主要ですが、AhRのリガンドを視点においた発癌補助物質の研究も重要です。

AhRの手がかりとなる疑問

体内中に、内在性のリガンドは、存在するのか?

 AhRの働きは、未解明な部分が多いです。
 手がかりとなる疑問は「体内中に、内在性のリガンドは、存在するのか」で、これは現在でも未解明です。
 AhRのリガンドに近いものは、植物が生産するindole-3-carbinol(抗腫瘍作用をもつインドール化合物)です。

AhRは、生体異物のみに結合するのか?

 AhRは、生体異物のみに結合するのか否かは、AhRが健康状態でどのような働きをしているのかを解明するためにも重要な情報です。

AhRの用語解説

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外部リンク

日本語バイオポータルサイト

wikipedia


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